Spastische Paraplegie, autosomal dominante Form (SPG4, SPG3)

Adolf Strümpell beschrieb 1880 sowie 1883 Familien mit mehreren Betroffenen, die an einer spastischen Gangstörung erkrankt waren. 1898 folgten von Lorrain weitere Fallberichte von Patienten mit spastischer Paraplegie. Die hereditären spastischen Paraplegien bilden eine klinisch und genetisch heterogene Gruppe neurodegenerativer Erkrankungen, die heute unter den folgenden Synonymen bekannt sind: Strümpell-Lorrainsche Erkrankung, Erb-Charcotsche Erkrankung, hereditäre spastische Paraplegie (HSP), spastische Spinalparalyse (SSP), familiäre spastische Paraplegie (FSP), spastische Paraplegie (SPG).

Die Prävalenz der spastischen Spinalparalyse wird mit 0,9/100000 Einwohner in Dänemark und mit 14/100000 Einwohner in West-Norwegen geschätzt. Für die deutsche Bevölkerung gibt es keine Angaben.

Die Erkrankung kann bei beiden Geschlechtern in jedem Alter beginnen. Es gibt zwei Erkrankungsgipfel. Der erste liegt vor dem 6. Lebensjahr, der zweite zwischen dem 2. und 4. Lebensjahrzehnt.

Die HSP wird klinisch in eine reine Form und in eine komplizierte Form eingeteilt. Bei der reinen Form beschränkt sich die Symptomatik auf die unteren Extremitäten mit spastischer Tonuserhöhung der Muskulatur, gesteigerten Muskeleigenreflexen, einem positiven Babinski-Zeichen und Muskelschwäche. Eine verminderte Pallästhesie, eine Urge-Inkontinenz sowie eine Hyperreflexie der oberen Extremitäten können hinzukommen. Bei der komplizierten Form treten zusätzliche neurologische Symptome auf wie Opticusatrophie, Retinopathie, extrapyramidalmotorische Störungen, Demenz, Ataxie, Epilepsie, mentale Retardierung sowie Taubheit und Ichtyosis.

Die phänotypische Variabilität innerhalb und zwischen den Familien ist erheblich. Die Patienten fallen in der Regel mit einer progredienten spastischen Gangstörung auf.

Als Diagnosekriterien für die unkomplizierte HSP gelten:

1. Spastische Tonuserhöhung der unteren Extremitäten
2. Parese der unteren Extremitäten, in der Regel weniger ausgeprägt als die Spastik
3. Hyperreflexie der unteren Extremitäten
4. Positive Familienanamnese
5. Positives Babinski-Zeichen
6. Blasenentleerungsstörung
7. Leichte Sensibilitätsstörung (reduziertes Vibrations- und Gelenklageempfinden)
8. Hyperreflexie und Schwäche der oberen Extremitäten
9. Ausschluß sonstiger Erkrankungen

   Sind die Kriterien 1-4 und 9 erfüllt, so besteht eine klinisch gesicherte unkomplizierte autosomal dominante HSP. Sind diese Kriterien mit Ausnahme der positiven Familienanamnese erfüllt, kann auch eine unkomplizierte autosomal rezessive oder X-chromosomale HSP vorliegen.

   Differentialdiagnostisch müssen andere Ursachen einer Paraparese wie Autoimmunerkrankungen (z.B. Multiple Sklerose), neurodegenerative Erkrankungen (z.B. spinocerebelläre Ataxien, ALS), metabolische Störungen (z.B. Vitamin B12-Mangel, Vitamin E-Mangel, Abetalipoproteinämien, Leukodystrophien), strukturelle Anomalien (z.B. Arnold-Chiari-Malformation, Spondylosis, Syringomyelie, Gefäßfehlbildungen, Tumoren) sowie Infektionkrankheiten (z.B. Neurolues, AIDS, tropische spastische Paraparese) ausgeschlossen werden.

   Nach dem Erbgang erfolgt eine Einteilung in die meist vorliegenden (70-80 %) autosomal dominant vererbten Formen (SPG3A, Atlastin: 14q11; SPG4, Spastin: 2p21; SPG6: 15q11; SPG8: 8q23; SPG9: 10q23; SPG10, KIF5A: 12q13; SPG12: 19q13; SPG13, Hsp60: 2q24), seltenere (20 %) autosomal rezessive Formen (SPG5: 8p12; SPG7, Paraplegin: 16q24; SPG11: 15q13; SPG14: 3q27; SPG20 (Troyer-Syndrom), Spartin: 13q12)und die nur in Einzelfällen auftretenden X-chromosomal rezessiven Formen (SPG1, L1CAM: Xq28; SPG2, PLP: Xq22, SPG16: Xq11).

   SPG4 ist die häufigste Form der autosomal dominanten HSP. Mutationen im SPG4-Gen werden bei circa 40 % der Familien mit autosomal dominantem Erbgang der HSP gefunden. Im Jahre 1999 wurde das SPG4-Gen (Spastin) identifiziert. Es umfaßt 17 Exons und ist auf Chromosom 2 lokalisiert. Bei dem Genprodukt (67 kD, 616 Aminosäuren) handelt es sich um eine im menschlichen Körper ubiquitär vorkommende ATPase, die zur Familie der AAA-Proteine gehört und als Chaperon wirkt. Sie soll beim Mikrotubuli-Severing eine Rolle spielen. Bisher wurden über 65 Mutationen im SPG4-Gen beschrieben (Hazan J et al. 1999. Nat Genet 23: 296-303; Fonknechten N et al. 2000. Hum Mol Genet 9: 637-644; Sauter S et al. 2002. Dtsch Ärztebl 99(7): A434-440; Sauter S et al. 2002. Hum Mutat 20: 127-132).

   Inzwischen konnte auch das Gen für den SPG3A-Locus auf Chromosom 14q identifiziert werden. Es setzt sich aus 14 Exons zusammen und kodiert für das Protein Atlastin (63,5 kD, 558 Aminosäuren), das Homologien zu verschiedenen GTPasen aufweist. Mutationen im SPG3A-Gen sind für circa 10 % der Mutationen in Familien mit autosomal dominanter HSP verantwortlich. Bisher wurden drei verschiedene Mutationen im SPG3A-Gen beschrieben (Zhao X et al. 2001. Nat Genet 29: 326-331). Patienten mit SPG3A-Mutation zeigen die ersten Symptome der Erkrankung häufig schon während der Kindheit.

   Für die molekulargenetische Diagnostik benötigen wir EDTA-Blut (10 ml) der/des Betroffenen bzw. der Angehörigen. Die Diagnostik erfolgt als PCR-Amplifizierung der entsprechenden Exons mit anschließender DNA-Sequenzierung. Da die Untersuchung sehr aufwendig ist und Mutationen in der Regel nur in Familien mit positiver Familienanamnese nachgewiesen werden können, bitten wir, vor Einsendung einer Blutprobe telefonisch oder per E-mail mit uns Kontakt aufzunehmen.

   Außerdem benötigen wir klinische Angaben von jedem Patienten, bei dem eine molekulargenetische Diagnostik durchgeführt werden soll und bitten daher, uns zusammen mit der Blutprobe den folgenden Fragebogen ausgefüllt zuzusenden.

   Anfragen von Familien und Ärzten bitte an:

   Dr. L. Argyriou: Tel. 0551-39-7593, -7588 E-mail: largyriou@gwdg.de

   Dr. A. U. Mannan: E-mail: amannan@gwdg.de

   Prof. Dr. med. W. Engel: Tel. 0551-39-7590; E-mail: wengel@gwdg.de