Institut für Humangenetik

Universität Göttingen

  letzte Änderung:

10.10.2003

 
       
       
   

Informationsblatt

 
   

Individuelle Risikopräzisierung für fetale Chromosomenanomalien und Neuralrohrdefekte ("Triple-Test" und "kombinierter Test mit PAPP-A")

Das Ziel der Untersuchung von drei Serum-Markern, humanes Choriongonadotropin (hCG), alpha-Fetoprotein (AFP) und pregnancy-associated plasma protein A (PAPP-A) aus dem mütterlichen Blut ist die Präzisierung des individuellen Risikos einer Schwangeren für ein Kind mit einer Trisomie 21 (Down-Syndrom). Das freie Östriol (uE3) wird in unserem Labor nicht mehr untersucht, sondern durch das PAPP-A ersetzt. Die Beurteilung einzelner Serum-Marker-Werte ermöglicht es auch, Hinweise auf das Vorliegen einer Trisomie 18 oder einer Triploidie bei niedrigem hCG (und PAPP-A) oder einer fetalen Verschlußstörung (Neuralrohr-, Bauchwanddefekt) bei erhöhtem AFP zu erhalten.

Chromosomenanomalien

Numerische Chromosomenanomalien des Menschen sind bis auf wenige Ausnahmen nicht mit dem Leben vereinbar und führen meist schon früh in der Schwangerschaft zum Abort. Zu den Ausnahmen zählen das Pätau-, Edwards- und Down-Syndrom (Trisomien 13, 18 und 21) sowie das Ullrich-Turner-Syndrom (Monosomie X), das Klinefelter-Syndrom (XXY) und einige andere numerische Abweichungen der Geschlechtschromosomen. Besondere klinische Relevanz erhält die Trisomie 21 (Down-Syndrom) wegen ihrer hohen Inzidenz von etwa ein auf 600 Lebendgeborene.

Generell steigt die Wahrscheinlichkeit für die Geburt eines Kindes mit Down-Syndrom (und andere numerischen Chromosomenanomalien) mit dem Alter der Mutter an. Die sich daraus ergebende sogenannte Altersindikation gilt heute als der häufigste Grund für eine pränatale Chromosomenanalyse, und jeder Frauenarzt ist verpflichtet, seine schwangere Patientin ab dem 35. Lebensjahr (Altersrisiko >1/380) über die Möglichkeit einer pränatalen Chromosomenanalyse aufzuklären. Zur Zeit beträgt der Anteil Schwangerer mit Altersindikation über 13% aller schwangeren Frauen in unserer Bevölkerung. Würden all diese Schwangeren eine Pränataldiagnostik in Anspruch nehmen, könnte man etwa 30-40% aller Kinder mit einer Trisomie 21 vorgeburtlich entdecken. Mit anderen Worten: die Altersindikation ist mit Blick auf die gesamte Schwangerenpopulation weder besonders sensitiv noch sehr spezifisch.

Seit einigen Jahren besteht die Möglichkeit, das individuelle Risiko für ein Kind mit einem Down-Syndrom durch eine einfache Serumuntersuchung zu präzisieren. Sie beruht darauf, daß die hCG-Werte in Schwangerschaften mit fetaler Trisomie 21 meist deutlich erhöht und die AFP- und uE3-Werte oft erniedrigt sind. Der PAPP-A-Wert ist bei fetalen Chromosomenstörungen besonders niedrig und den weniger aussagekräftigen Marker uE3 ersetzen, falls eine frühe Blutentnahme (10-13. SSW) möglich ist. Aus den drei Werten läßt sich unter Einbeziehung des Altersrisikos ein sogenanntes kombiniertes Risiko berechnen, das eine deutlich präzisere individuelle Wahrscheinlichkeitsabschätzung für die Geburt eines Kindes mit Down-Syndrom gewährleistet als das Altersrisiko allein. Damit haben auch Schwangere unter 35 Jahren (ca. 60-70% aller betroffenen Schwangerschaften entfallen auf diese Altersgruppe) eine Möglichkeit, ihr individuelles Risiko bestimmen zu lassen und sich bei einem erhöhten Risiko eventuell für eine pränatale Chromosomenanalyse zu entscheiden. Schwangere ab dem 35. Lebensjahr erhalten durch diese Untersuchung eine zusätzliche Entscheidungshilfe bei der Frage, ob sie sich allein aufgrund der Altersindikation einer invasiven Diagnostik unterziehen sollen.

Der Schwangeren muß klar und deutlich vermittelt werden, daß der "Triple-Test" nicht feststellen kann, ob ihr Kind ein Down-Syndrom haben wird oder nicht. Sie erhält durch die Untersuchung vielmehr eine individuell berechnete Wahrscheinlichkeit, ob bei ihrem Kind ein Down-Syndrom vorliegt. Exemplarisch bedeutet dies, daß bei einem berechneten Risiko von z.B. 1/100 nur eine von hundert Schwangeren bei identischem Alter und gleichen Serum-Werten ein Kind mit einem Down-Syndrom erwartet, während 99 dieser 100 Schwangeren mit einer Schwangerschaft ohne Trisomie 21 rechnen können. Ein berechnetes Risiko von z.B. 1/2000 würde bedeuten, daß man rein statistisch unter 2000 Schwangeren mit identischem Alter und gleichen Serum-Werten nach Amniocentese und Chromosomenanalyse einen Fet mit einer Trisomie 21 finden würde, während 1999 dieser Schwangerschaften unauffällig wären. Im letzten Beispiel wird deutlich, daß auch bei einem relativ niedrigen individuellen Risiko ein fetales Down-Syndrom nicht ausgeschlossen werden kann.

Unter Sensitivität (Detektionsrate) versteht man die %Wahrscheinlichkeit, mit dem Test eine tatsächlich betroffene Schwangerschaft zu finden. Unter der Falsch-Positiv-Rate (Spezifität = 100% minus Falsch-Positiv-Rate) versteht man die %Wahrscheinlichkeit für ein "auffälliges" Testergebnis (Risiko > 1:380), obwohl beim Kind ein normaler Karyotyp vorliegt.

Die häufig geäußerte Meinung, die Sensitivität des "Triple-Tests" läge bei 60% und die Falsch-Positiv-Rate bei 5%, trifft nur auf eine theoretische mütterliche Altersverteilung zu. Tatsächlich verändern sich diese beiden Aussagen zur Wertigkeit des Tests in Abhängigkeit vom mütterlichen Alter. So liegt die Sensitivität z.B. bei einer 20jährigen nur bei knapp über 40% (mit PAPP-A über 50%) und bei einer 40jährigen bei 95% ( mit PAPP-A fast 100%), und die Falsch-Positiv-Rate liegt bei einer 20jährigen bei 3-4% bzw. bei einer 40jährigen schon bei fast 60% (mit PAPP-A unter 30%). Eine genaue Aufschlüsselung dieser Verhältnisse für jedes mütterliche Alter ist auf Wunsch bei uns erhältlich.

Auch die fetale Trisomie 13 (Pätau-Syndrom) und die Monosomie X (Ullrich-Turner- Syndrom) zeigen eine ähnliche Konstellation der Serumwerte wie beim Down-Syndrom und werden oft über den Grenzwert für das Down-Syndrom entdeckt. Bei Frauen, deren Schwangerschaften mit einer Trisomie 18 (Edwards-Syndrom) oder einer Triploidie (bei maternaler Herkunft des zusätzlichen Chromosomensatzes) betroffen sind, werden fast immer deutlich erniedrigte Serumwerte im hCG, im uE3 und besonders im PAPP-A gemessen. Bei einem Grenzwert von 0,25 MoM im hCG lassen sich bei einer Spezifität von 99% fast 70% aller betroffenen Feten entdecken. Eine Risikoanalyse mit einer Kombination aus hCG und uE3 bzw. PAPP-A würde die Sensitivität auf ca. 95% (bei einer Spezifität von über 99% ) verbessern. Es ist davon auszugehen, daß dieses Verfahren die Einzelbetrachtung des hCG-Wertes bald ablösen wird. Andere Verfahren zur Risikopräzisierung auf der Basis von Serum-Markern sind der sogenannte Double-Test mit dem AFP und dem freien ß-hCG und die Berechnung nach dem sogenannten Ulm-Index. Der Einsatz des freien ß-hCG-Markers ist grundsätzlich abzulehnen, wenn keine permanente Kühlkette garantiert ist. Der Ulm-Index besitzt keine Relevanz und wird inzwischen auch von internationalen Experten abgelehnt.

Neuralrohrdefekte

Verschlußstörungen beim Feten führen meist zu einer Erhöhung der AFP-Werte im Fruchtwasser und im mütterlichen Serum. Daher gilt das AFP als empfindlicher Marker für einen offenen Neuralrohrdefekt bzw. für Bauchwanddefekte. Nach Literaturangaben liegt die Entdeckungsrate beim nicht-invasiven Test im mütterlichen Serum für Anencephalie bei ca. 90%, für Spina bifida bei 80% und für Bauchwanddefekte bei ca. 50%. Bei einem AFP-Grenzwert von 2,5 MoM bei Einlings- bzw. 4 MoM bei Zwillingsschwangerschaften liegt die Spezifität bei 99%.

Indikationen für eine weiterführende Pränataldiagnostik

Als auffällig gelten folgende Befundergebnisse:

es liegt im individuellen Ermessen jeder Schwangeren und grundsätzlich in ihrer Entscheidung, ob ein für sie ermittelter Risikowert für eine fetale Trisomie 21 (Down-Syndrom) als so hoch empfunden wird, daß sie den tatsächlichen Karyotyp ihres Kindes nach Amniocentese durch eine pränatale Chromosomenanalyse erfahren möchte. Bei einem höheren berechneten Risiko als 1:380 (Altersrisiko einer 35jährigen Frau) sollte die Patientin wie eine Frau mit einer Altersindikation beraten werden.

deutlich erhöhte hCG-Konzentration (>3,5 MoM) - Trisomie 21

deutlich erniedrigte hCG- bzw. PAPP-A-Konzentration (<0,25 MoM) - Trisomie 18 und Triploidie

deutlich erhöhte AFP-Konzentration (>2,5 MoM bzw. >4 MoM bei Gemini) - Neuralrohr- und Bauchwanddefekte
Bei AFP-Werten im oberen grenzwertigen Normbereich (2,0 bis 2,5 MoM) wird eine detaillierte Ultraschalluntersuchung der kindlichen Wirbelsäule und der Bauchwand empfohlen

Nebenbefunde: Bei uE3-Werten <0,2 MoM besteht Verdacht auf einen intrauterinen Fruchttod bzw. auf eine Steroidsulfatase-Defizienz (X-gekoppelte Ichthyose). Auch bei einem Anencephalus sind die uE3-Werte (neben erhöhten AFP-Konzentrationen) erniedrigt.

Vorsorgezeitraum und Fehlerquellen:

Der günstigste Zeitpunkt für die Blutabnahme liegt zwischen der 15. und 18. Schwangerschaftswoche. Das Blut für eine PAPP-A-Untersuchung muß zwischen der 10. und 13. SSW abgenommen werden. Die Höhe der einzelnen Marker-Konzentrationen ist signifikant mit dem Gestationsalter korreliert. Die Schätzung des Gestationsalters sollte daher nach sonografischer Biometrie erfolgen und so präzise wie möglich angegeben werden.

Grundsätzlich soll vor einer invasiven Diagnostik eine genetische Beratung stattfinden!

Für Fragen stehen Ihnen zur Verfügung:

Dr. U. Sancken (Tel. 0551/399028), Frau PD Dr. med. B. Zoll (0551/399011) und
Prof. Dr. med. W. Engel (0551/397589)

 
       
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