Institut für Humangenetik

Universität Göttingen

  letzte Änderung:

10.10.2003

 
       
       
   

Informationsblatt

 
    Molekulargenetische Diagnostik der Heredoataxien.

Neurodegenerative Erkrankungen mit dem Leitsymptom Ataxie stellen eine heterogene Gruppe von Erkrankungen dar. Neben den idiopathischen Formen von Ataxien gibt es genetisch bedingte Formen, die unter dem Begriff der "Heredoataxien" zusammengefasst werden. Den genetisch bedingten Ataxien liegen häufig autosomal dominante, seltener autosomal rezessive und sehr selten X-chromosomal rezessive Erbgänge zugrunde. In Abhängigkeit vom Vorhandensein zusätzlicher Symptome können die olivopontocerebellären Atrophien (OPCA) mit extrapyramidalen Störungen, die spinocerebellären Atrophien (SCA) mit Degeneration spinaler Leitungsbahnen und die dentatorubropallidoluysianen (DRPLA) von den rein cerebellären Ataxien (CA) unterschieden werden. Während in der Gruppe der spinocerebellären Atrophien die autosomal rezessiv erbliche Friedreich´sch- Ataxie klinisch abgegrenzt werden kann, sind die einzelnen autosomal dominant erblichen Formen der spinocerebellären Ataxien schwer voneinander zu unterscheiden. Für die autosomal dominant vererbten Ataxieformen sind bereits 14 unterschiedliche Genloci identifiziert worden. Weitere Heterogenität ist gesichert. Von 10 dieser Erkrankungen sind die Gene und deren krankheitsverursachende Mutationen bekannt (Tabelle 1). Vorwiegend haben die Gene an unterschiedlichen Positionen ihrer Sequenz eine polymorphe Region, die mehrmals hintereinander geschaltet Cytosin-Adenin-Guanin-Triplets, sog. CAGs, enthält (..... CAG CAG CAG CAG.....). Das bedeutet, dass bei verschiedenen Individuen unterschiedliche Anzahlen von CAG-Kopien festgestellt werden können. Die krankheitsverursachende Veränderung (Mutation) stellt sich als eine erhöhte Anzahl der CAG-Kopien dar, die bei Betroffenen einen kritischen Wert überschreitet. Bei denen als Gruppe 1 bezeichnenden Erkrankungen kodiert der expandierte Repeat-Abschnitt einen Teil des Proteins, dass heißt, er wird in sich wiederholende Aminosäuren überschrieben. Meist handelt es sich auf Proteinebene um eine verlängerte Glutaminsäurekette weshalb man auch von Polyglutaminerkrankungen spricht. Zu einer als Typ 2 bezeichneten Gruppe gehören Erkrankungen, bei denen das expandierte Repeat in der 5-untranslatierten Region eines Gens (CAG-Repeat als Ursache der SCA12), in der 3`-untranslatierten Region (CTG-Repeat-Expansion bei der myotonischen Dystrophie oder der SCA8) oder auch in intronischen Bereichen (GAA-Repeat bei der Friedreich-Ataxie) lokalisiert ist. Stark verallgemeinernd kann man sagen, dass bei dieser Erkrankungsgruppe keine mRNA und damit kein Protein gebildet wird. Es handelt sich daher um einen Funktionsverlust des betroffenen Genprodukts. In dieselbe Gruppe kann wahrscheinlich auch die SCA10 eingegliedert werden, für die kürzlich ein intronisch lokalisiertes ATTCT-Pentanukleotidrepeat als Ursache identifiziert werden konnte. Der endgültige Beweis, dass die CTG-Expansion im 3`-untranslatierten Bereich des SCA8-Gens Ursache einer spinozerebellaren Ataxie ist, steht noch aus, da Expansionen auch bei patienten mit Schizophrenie und manisch depressiver Erkrankung nachgewiesen wurden.

Bei einigen Ataxieformen wird das Phänomen der Antizipation beschrieben, d.h. dass die Nachkommen eines Betroffenen einen früheren Erkrankungsbeginn haben können. Die Grundlage der Antizipation ist eine Vermehrung der Repeats, die während der Keimzellbildung (Meiose) erfolgen kann.

Spinocerebelläre Ataxie Typ 1 (SCA 1)

Die Manifestation der Erkrankung liegt in der Regel zwischen dem dritten und vierten Lebensjahrzehnt. Zunächst fallen bei den Patienten Gangunsicherheit, Gleichgewichtsstörungen und eine Dysarthrie auf. Der weitere Verlauf ist gekennzeichnet durch eine Opticusatrophie, Augenmotilitätsstörungen bis zur Ophtalmoplegie, einen herabgesetzten Hustenstoß, Zungenatrophie und Schluckstörungen. Ein dementieller Abbau wird bestenfalls bei den sich früh manifestierenden Formen beobachtet. Neuropathologisch imponieren Neuronenuntergänge im Kleinhirn und im Hirnstamm (im cranialen CT und im NMR als pontocerebelläre Atrophie erkennbar) und eine Degeneration spinocerebellärer Bahnen.

Der SCA 1 liegt der autosomal dominante Erbgang zugrunde. Das Gen für die SCA 1 wurde auf dem Chromosom 6p23 lokalisiert und enthält eine polymorphe CAG-Region. Bei Patienten mit SCA 1 findet man in der Regel über 40 CAG-Kopien, während bei gesunden Personen die Anzahl der CAG-Kopien unter 36 liegt. Eine mäßige Antizipation ist beschrieben worden.

Spinocerebelläre Ataxie Typ 2 (SCA 2)

Die Hauptsymptome bei der SCA2 sind eine cerebelläre Ataxie mit Verminderung des Vibrationsempfindens sowie reduzierte oder fehlende Reflexe an den unteren Extremitäten. Okulomotorische Störungen sind oft in Form von langsamen Augenbewegungen zu beobachten. Eine supranukleäre Ophtalmoplegie findet sich bei bis zu 50% der Patienten. Sakkaden und Nystagmus kommen bei etwa 1/3 der Patienten vor, während ein Nystagmus allein relativ selten ist. Myokymie des Gesichts sowie Faszikulationen sind bei SCA2 Patienten beobachtet worden. Der Erkrankungsbeginn liegt durchschnittlich bei 35-40 Jahren (5-50 Jahren). Die SCA2 ist in Deutschland die dritthäufigste Form der spinocerebellären Ataxien.

Der SCA2 liegt ein autosomal dominanter Erbgang zugrunde. Das Gen wurde auf dem Chromosom 12q23-24.1 lokalisiert. Die krankheitsverursachende Mutation stellt sich als Verlängerung eines im Gen enthaltenen CAG Repeats dar. Bei SCA2 Patienten wurden 33 bis 77 CAG Kopien nachgewiesen, während in der Kontrollpopulation Allele mit bis zu 32 CAG-Kopien festgestellt worden sind. Allele, die > 30 CAG Kopien aufweisen, können instabil sein und insbesondere während der männlichen Meiose in den pathologischen Bereich expandieren. Die Expansion kann bis zu 20 CAG Kopien umfassen und somit eine deutliche Antizipation bewirken oder sogar zum erstmaligen Auftreten der Erkrankung in der Familie führen.

Spinocerebelläre Ataxie Typ 3/Machado-Joseph Erkrankung

(MJD-1/SCA3)

Leitsymptom der MJD ist eine progrediente cerebelläre Ataxie mit Gangunsicherheit, häufig in Kombination mit einer externen Ophtalmoplegie. Bei der MJD gibt es drei Verlaufsformen. Der Typ 1 ist durch Pyramidenbahnzeichen und extrapyramidale Störungen (Beginn zumeist vor dem 20. Lebensjahr) gekennzeichnet. Beim Typ 2 herrschen cerebelläre Symptome neben Pyramidenbahnzeichen vor. Der Typ 3 (Beginn meist nach dem 50. Lebensjahr) ist durch eine Polyneuropathie, distal betonte Muskelatrophie sowie Faszikulationen charakterisiert. Ein dementieller Abbau wird selten beobachtet. Eine scharfe Abgrenzung zwischen den drei Untertypen ist nicht möglich. Bei etwa 50% der SCA3 Patienten wird das Phänomen der "restless legs" beobachtet. Hierbei handelt es sich um abendliche Empfindungsstörungen in den unteren Extremitäten, die durch die ständige Bewegung der Beine gelindert werden können.

Der MJD liegt ebenfalls ein autosomal dominanter Erbgang zugrunde. Das Gen für die MJD wurde auf dem Chromosom 14q32.1 lokalisiert. Auch der MJD liegt eine CAG-Repeatvermehrung als krankheitsverursachende Mutation zugrunde. Bei Betroffenen werden Allele mit >55 CAG Kopien nachgewiesen. Nicht betroffene Individuen haben Allele von 12 bis 40 CAG-Kopien.

Spinocerebelläre Ataxie Typ 6 (SCA6)

SCA6 Patienten leiden unter einer Rumpf- und Gangataxie, einem horizontalen Nystagmus und einer Dysarthrie. Es können zusätzlich minimale extrapyramidale Zeichen auftreten. Eine Ophtalmoplegie und eine periphere Neuropathie werden in einigen Fällen beobachtet. Das Erkrankungsalter liegt bei 40-50 Jahren. In einigen Berichten wurde eine Antizipation beschrieben.

Auch der SCA6 liegt ein autosomal dominanter Erbgang zugrunde und die krankheitsverursachende Mutation ist eine CAG Repeatvermehrung. Bei Patienten mit SCA6 wurden Allele mit >21 bis 30 Kopien gefunden. Diese Allele sind stabil und unterliegen keiner meiotischen Expansion. Die o.g. klinische Antizipation wird deshalb durch andere z.Z. nicht identifizierte Faktoren hervorgerufen. Die SCA 6 stellt einen Sonderfall unter den CAG- Repeaterkrankungen dar. Zum einen befinden sich die pathologischen Allele in einem für die anderen Ataxien nicht expandierten Bereich. Zum anderen sind in diesem Gen Punktmutation bei Patienten mit "episodischer Ataxie" und mit "familiärer hemiplegischer Migräne" gefunden worden. Es wird deshalb angenommen, dass sich die zu der SCA 6 führenden Pathomechanismen von denen der übrigen "CAG Repeaterkrankungen" unterscheiden. Das Genprodukt ist bekannt. Es handelt sich um eine Untereinheit eines Alpha-Kalziumkanals.

Spinocerebelläre Ataxie Typ 7 (SCA 7)

Bei der SCA7, steht die Ataxie im Vordergrund der Symptomatik. Ferner ist eine Maculadegeneration als obligates Symptom anzusehen und ist bei den spätmanifestierenden Formen häufig auch das erste Symptom. Frühmanifestie- rende Formen können bereits im Alter von 3 Monaten auftreten, spätmanifestierende Formen treten im Erwachsenenalter auf (40-50 Jahre). Die SCA 7 entspricht nach der Harding-Klassifikation der sog. ADCA II.

Das Gen ist auf dem Chromosom 3p12-13 lokalisiert. Das Genprodukt wird als Ataxin 7 bezeichnet. Auch im SCA 7-Gen liegt eine CAG-Repeatvermehrung vor. Der pathologische Repeatbereich liegt bei >37 CAG Repeats. Diese CAG Repeats weisen bei der SCA 7 eine hohe meiotische Instabilität auf, die sich in einem ausgeprägten Antizipationsphänomen manifestiert. In unserem Kollektiv sowie in der Literatur sind Fälle von Neumutationen nachgewiesen worden. Eine positive Familienanamnese ist deshalb keine obligate Voraussetzung für das Vorliegen einer SCA7.

Spinocerebelläre Ataxie Typ 10 (SCA 10)

Jüngst wurde eine Form der spinocerebellären Ataxie mit fakultativer Epilepsie, die SCA10, beschrieben. Das zerebelläre Syndrom steht mit Okulomotoriusstörung, Dysarthrie, Gang-, Stand- und Extremitätenataxie im Vordergrund. Die Lenbeserwartung ist nicht verkürzt. Molekulargenetisch liegt der SCA 10 eine intronische (ATTCT)n-Expansion zugrunde. Das Gen wurde auf Chromosom 22q13-ter lokalisiert.

Spinocerebelläre Ataxien Typ 8 und Typ 12 (SCA 8, SCA 12)

Die spinocerebellären Ataxien vom Typ 8 und Typ 12 werden zusammen mit den Formen SCA 1, SCA 2 und SCA 3 klinisch der Hauptgruppe der autosomal dominant erblichen cerebellären Ataxien (ADCA I) zugerechnet, bei der in variabler Weise verschiedene neuronale Systeme mitbetroffen sind. Bei der SCA 8 stehen neben der Ataxie und Dysarthrie ein Nystagmus klinisch im Vordergrund, bei der SCA 12 wird neben Ataxie und Nystagmus häufig ein Tremor beobachtet.

Bei allen o.g. Erkrankungen kann eine differentialdiagnostische, prädiktive und pränatale Diagnostik gemäß den Richtlinien der Deutschen Heredo-Ataxie Gesellschaft (DHAG) angeboten werden. In Tabelle 2 sind die für die einzelnen Formen der SCA typischen Symptome zusammengestellt. Wir möchten jedoch darauf hinweisen, dass eine breite klinische Überlappung der genetisch unterschiedlichen Formen vorhanden ist.

Für die molekulargenetische Analyse werden 10 bis 20 ml EDTA Blut benötigt. Die Zusendung kann bei Raumtemperatur auf dem normalen Postweg erfolgen.

Für weitere Fragen stehen wir Ihnen sehr gern zur Verfügung:

Dr. med (I) Franco Laccone: Tel. 0551-399019 E-mail: flaccon@gwdg.de

PD Frau Dr. med Barbara Zoll: Tel. 0551-399011 E-mail: bzoll1@gwdg.de

Prof. Dr. med. Wolfgang Engel: Tel. 0551-397589 wengel@gwdg.de

Tabelle 1

Genetische Klassifikation spinozerebellarer Ataxien

Erkrankung Vererbung Genname Chromosomale

Lokalisation

Repeat-

Sequenz

Repeat-Anzahl

normal expandiert

Diagnostik Hum. Gö
Typ 1
DRPLA autosomal dominant Atrophin-1 12p13 CAG 3-36 49-88 auf Anfrage
SCA1 autosomal dominant Ataxin-1 6p23 CAG 6-39 40-83 ja
SCA2 autosomal dominant Ataxin-2 12q24.1 CAG 14-32 33-77 ja
SCA3 autosomal dominant Ataxin-3/MJD-1 14q32.1 CAG 12-40 55-86 ja
SCA6 autosomal dominant CACNL1A4 (P/Q Calciumkanal) 19q13 CAG 8-18 21-30 ja
SCA7 autosomal dominant Ataxin-7 3p12-13 CAG 7-17 38-130 ja
TATA-BP autosomal dominant TATA-Binde-Protein (Transkriptionsfaktor) 5q27 CAG 25-42 54-63 nein
Typ 2
SCA8 autosomal dominant Ataxin-8-Gen 13q21 (?) CTG, 3`-UTR 16-91 (?) 107-127 (?) nein
SCA10 autosomal dominant E46 22q13-qter ATTCT, intronisch 10-22 800-4600 nein
SCA12 autosomal dominant Proteinphosphatase PP2A-PR55ß 5q13-33 CAG, 5`-UTR 7-28 66-78 nein
Typ unbekannt
SCA4 autosomal dominant - 16q22.1 - - - -
SCA5 autosomal dominant -
11
- - - -
SCA11 autosomal dominant - 15q14-q21.3 - - - -
SCA13 autosomal dominant - 19q13.3-q13.4 - - - -
SCA14 autosomal dominant - 19q13.4-qter - - - -
DRPLA, Dentatorubropallidoluysiane Atrophie; SCA, Spinozerebellare Ataxie; UTR Untranslatierte Region; (?) Trinukleotideexpansion als Ursache der Taxie nicht gesichert

Tabelle 2

Klinik der neurodegenerativen spinozerebellaren Ataxien

Erkrankung Erkrankungsalter Charakteristische Symptome CCT/MRI Lokalisation pathologischer Veränderungen
SCA1 37 (5-65) Ataxie, Dysarthrie, Nystagmus

Wechelnd: supranukleäre Okulomotorikstörung, Spastik, PNP MEP: periphere und zentrale motorische Leitungszeiten verlängert

OPCA Purkinjezellen N. dentatus Inferiore Oliven Pentine Kerne Traxtus spinocerebellaris Hinterstrang
SCA2 32 (1-65) Ataxie, Dysarthrie

Verlangsamte Blicksakkaden (Arm)muskeleigenreflexe abgeschwächt Tremor

OPCA (früh) Purkinjezellen Inferiore Oliven Substantia nigra Pontine Kerne Hinterstrang
SCA3 36 (5-70) Ataxie, Dysarthrie, Nystagmus

Pseudoexophthalmus Dystonie (selten) Restless-Legs-Syndrom

Früher Beginn: Ataxie u. Spastik

Später Beginn: Ataxie u. PNP

4.Ventrikel erweitert milde OPCA N. dentatus Substantia nigra Vorderhorn Tractus pinocerebellaris Hinterstrang
SCA4 39 (19-59) Ataxie, Dysarthrie

sensible axonale PNP Pyramidenbahnzeichen

unbekannt unbekannt
SCA5 30 (10-68) Ataxie, Dysarthrie

Normale Lebenserwartung

CA unbekannt
SCA6 52 (30-71) Ataxie, Dysarthrie, Nystagmus (deutlich)

Später Beginn

Normale Lenbeserwartung

Familienanamnese oft negativ

CA Purkinjezellen
SCA7 35 (1-60) Ataxie, Dysarthrie langsame Sakkaden,

Pyramidenbahnzeichen

Früher Beginn: Visusverlust vor Ataxie

Später Beginn: A taxie vor Visusverlust

OPCA Pigmentöse Retinadegeneration Purkinjezellen N. dentatus Inferiore Oliven
SCA8 40 (1-73) Ataxie, Dysarthrie, Nystagmus CA unbekannt
SCA10 36 (12-45) Ataxie, Dysarthrie, Nystagmus

Epilepsie

CA unbekannt
SCA11 25 (15-43) Ataxie, Dysarthrie, Nystagmus

Muskeleigenreflexe gesteigert

Normale Lebenserwartung

CA unbekannt
SCA12 35 (8-55) Ataxie, Nystagmus

Tremor

CA

Globale Atrophie

unbekannt
SCA 13 Kindheit (<1-45 (?)) Ataxie, Dysarthrie, Nystagmus

Retardierung motorisch u. geistig

Muskeleigenreflexe gesteigert

sehr langsame Progredienz

Wurmbetonte CA Atrophie der Brückenhaube unbekannt
SCA 14 27 (12-42) Ataxie, bei frühem Beginn auch Kopftremor/-myoklonus langsame progredienz Wurmbetonte CA unbekannt
TATA-BP 6 (nur 1 Fall) Ataxie, Dysarthrie,

spastik, Demenz

CA(?) unbekannt
DRPLA 30 (1-62) Ataxie, Dysarthrie, Demenz

Früher Beginn: Myoklonusepilepsie

Später Beginn: Choreoathetose

OPCA N. dentatus

N. ruber

Pallidum

N. subthalamicus

CA, zerebellare Atrophie; D, Dysarthrie; DRPLA, dentatorubropallidoluysiane Atrophie; MEP, Motorisch evozierte Potenziale; N, Nystagmus; OPCA, olivpontozerebellare Atrophie; PNP, Polyneuropathie; SCA, spinozerebellare Ataxie

 
       
    Webmaster